異軍突起：核藥或?qū)⒊蔀橄乱粋€(gè)“黃金風(fēng)口”
在全球生物醫(yī)藥投資趨于謹(jǐn)慎之時(shí)，創(chuàng)新性細(xì)分領(lǐng)域如ADC、GLP-1藥物仍受熱捧。近年來(lái)，核藥領(lǐng)域異軍突起熱點(diǎn)不斷，成為國(guó)內(nèi)外藥企競(jìng)相投資的新焦點(diǎn)，尤其是新一代放射性藥物偶聯(lián)物（RDC）為治療腫瘤等疾病提供了新策略，推動(dòng)市場(chǎng)進(jìn)一步發(fā)展。
海外市場(chǎng)，跨國(guó)醫(yī)藥巨頭如BMS、諾華、禮來(lái)、拜耳等接連宣布加碼布局核藥領(lǐng)域后，阿斯利康亦于2024年3月19日以約24億美元收購(gòu)專注于開發(fā)RDC的Fusion Pharmaceuticals。
國(guó)內(nèi)市場(chǎng)核藥領(lǐng)域的研發(fā)與商業(yè)化進(jìn)程同樣活躍。遠(yuǎn)大醫(yī)藥的全球創(chuàng)新RDC藥物ITM-11于2024年3月24日獲NMPA批準(zhǔn)開展III期臨床研究。此外，東誠(chéng)藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥、先通醫(yī)藥、輻聯(lián)醫(yī)藥、藥明博銳、智核生物等老牌與新興企業(yè)紛紛加大研發(fā)力度，開啟多元化發(fā)展模式。
據(jù)中國(guó)原子能科學(xué)研究院&沙利文的數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，到2030年，全球放射性藥物市場(chǎng)將達(dá)到119.3億美元，中國(guó)市場(chǎng)規(guī)模將增至260億元人民幣，治療性核藥物如RDC將逐漸超越診斷性核藥物，主導(dǎo)市場(chǎng)，核藥賽道將迎來(lái)更大市場(chǎng)潛力與增長(zhǎng)空間。
RDC：放射性核素偶聯(lián)藥物
近年來(lái)，放射性核素偶聯(lián)藥物（Radionuclide Drug Conjugates, RDC）在全球核藥研發(fā)領(lǐng)域內(nèi)炙手可熱，這一趨勢(shì)在很大程度上得益于該類藥物在腫瘤精準(zhǔn)治療中展現(xiàn)出的顯著療效和巨大潛力。特別是在諾華公司推出的暢銷藥物Pluvicto（lutetium Lu 177 dotatate）的成功案例推動(dòng)下，RDC藥物已成為國(guó)際研發(fā)熱點(diǎn)。
在藥物結(jié)構(gòu)上，與ADC、SMDC相似，RDC的結(jié)構(gòu)主要由介導(dǎo)靶向定位作用的抗體、多肽或小分子配體（Ligand）、連接子（Linker）、螯合物（Chelator）和放射性成像/治療同位素（核素，radioisotope）構(gòu)成。
核藥結(jié)構(gòu)，來(lái)源：imagingprobes
RDC與ADC和SMDC的差異是在于藥物載荷，RDC荷載的不再是毒性分子，而是放射性核素；使用不同的醫(yī)用核素，可以起到成像或治療疾病的不同功能，部分核素兼?zhèn)鋬煞N功能。
RDC有兩個(gè)與眾不同的技術(shù)優(yōu)勢(shì)：其一，診療一體化；其二，體內(nèi)精準(zhǔn)靶向放療，即業(yè)內(nèi)人士所謂的‘治療所看見的，看見所治療了的’ (We treat what we see and see what we treat)。
納米抗體在核藥領(lǐng)域的革命性應(yīng)用
開啟精準(zhǔn)醫(yī)療新紀(jì)元
無(wú)論在ADC還是在RDC中，靶向配體都是起到精準(zhǔn)定位的作用，引導(dǎo)細(xì)胞毒或放射性核素到達(dá)靶標(biāo)。但由于荷載物的特性，RDC藥物需要更精準(zhǔn)的導(dǎo)向和更快速的代謝率。
小分子、多肽、抗體都可以成為核素偶聯(lián)的配體。不同結(jié)構(gòu)的配體對(duì)后續(xù)藥物的開發(fā)有著重大影響。據(jù)介紹，目前放射性藥物常用的配體是小分子多肽，由于其分子量小、血液半衰期短、代謝通過(guò)腎臟等因素，所以它的腫瘤穿透能力強(qiáng)、血液毒副作用低，但具有一定的腎臟毒性；此外，小分子多肽還難以篩選到高親和力、高特異性的分子。
另外，還有一種常用配體是抗體，普通標(biāo)準(zhǔn)抗體雖然結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，但由于分子量大，導(dǎo)致其組織穿透性差，多量滯留于血液中，如果用于治療則可能導(dǎo)致血液毒性；而且抗體的半衰期長(zhǎng)（可達(dá)數(shù)天)，影響圖像質(zhì)量且導(dǎo)致檢測(cè)間隔長(zhǎng)，不過(guò)比容易篩選到高親和力、高特異性的分子。
納米抗體，作為一種源自駱駝科動(dòng)物重鏈抗體的獨(dú)特結(jié)構(gòu)域，具有體積?。▋H約15kDa）、特異性與親和力高、及更好的組織滲透性和穩(wěn)定性等特點(diǎn)。據(jù)《Nature Reviews Drug Discovery》中的研究成果顯示，這些特性使得納米抗體在放射性藥物偶聯(lián)物（RDC）領(lǐng)域中，特別是在腫瘤靶向治療和精準(zhǔn)診斷方面，展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景和臨床價(jià)值。
同時(shí)，值得關(guān)注的是，納米抗體作為配體展現(xiàn)出了特有的綜合優(yōu)勢(shì)，它融合了小分子多肽和傳統(tǒng)抗體的優(yōu)點(diǎn)。
1.分子量和穿透性：相于傳統(tǒng)的抗體藥物，納米抗體通常分子量小，這使得它們能夠更容易地穿透組織間隙和細(xì)胞膜，進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，提高腫瘤組織內(nèi)的藥物濃度，增強(qiáng)治療效果。
2.生物分布和代謝：由于納米抗體缺乏傳統(tǒng)抗體的重鏈Fc部分，它們通常不被免疫系統(tǒng)識(shí)別，因此減少了免疫原性和炎癥反應(yīng)。此外，它們的代謝周期短，可以迅速?gòu)捏w內(nèi)清除，減少了藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間。
3.減少輻照毒副作用：在RDC中，納米抗體攜帶的放射性同位素可以精確地靶向特定的生物標(biāo)志物，從而減少了放射性物質(zhì)對(duì)正常組織的暴露。由于納米抗體的快速代謝，放射性同位素在體內(nèi)的停留時(shí)間縮短，進(jìn)一步降低了輻照毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)。
4.高親和力和特異性：納米抗體通常具有很高的親和力和特異性，這意味著它們可以更準(zhǔn)確地識(shí)別和結(jié)合目標(biāo)分子，從而提高治療的靶向性和減少對(duì)正常細(xì)胞的影響。
5.工程化潛力：納米抗體易于進(jìn)行基因工程改造和功能優(yōu)化，可以根據(jù)不同的靶點(diǎn)需求，設(shè)計(jì)和篩選出特異性強(qiáng)、親和力高的候選納米抗體，便于構(gòu)建多種針對(duì)不同腫瘤類型的RDC藥物。
因此，納米抗體在RDC領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，有助于腫瘤的精準(zhǔn)治療和診斷，并可擴(kuò)展到心血管和炎癥等疾病治療。隨著研究和技術(shù)提升，其在臨床治療中創(chuàng)新潛力巨大。
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耀海生物，專注納米抗體CRDMO服務(wù)領(lǐng)軍企業(yè)
耀海生物，作為國(guó)內(nèi)專注微生物表達(dá)體系CRDMO服務(wù)領(lǐng)軍企業(yè)，擁有豐富的納米抗體研發(fā)及生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn), 已搭建了成熟完善的一站式納米抗體CRDMO服務(wù)平臺(tái)，致力于為客戶提供從基因工程菌構(gòu)建、菌種庫(kù)建立、小試工藝開發(fā)/優(yōu)化、中試工藝放大、IND申報(bào)和臨床樣品制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立、分析方法開發(fā)/驗(yàn)證、質(zhì)量管理體系建立、NDA注冊(cè)申報(bào)和商業(yè)化生產(chǎn)（MAH）的全生命周期服務(wù)。同時(shí)，匹配了成熟完善的多規(guī)模生產(chǎn)平臺(tái)，覆蓋工藝開發(fā)與分析方法開發(fā)和驗(yàn)證、設(shè)備驗(yàn)證及質(zhì)量控制、質(zhì)量研究等系列服務(wù)，可滿足客戶從藥物早期發(fā)現(xiàn)、臨床研究至商業(yè)化生產(chǎn)的服務(wù)需求。
目前，耀海生物建立了全生態(tài)的納米抗體表達(dá)體系，現(xiàn)有的表達(dá)系統(tǒng)包括：E.coli 原核表達(dá)系統(tǒng)、酵母表達(dá)系統(tǒng)（畢赤酵母），能夠熟練運(yùn)用多種表達(dá)宿主菌，根據(jù)客戶的實(shí)際需求，為客戶提供適合且高質(zhì)量的表達(dá)體系。
E.coli 原核表達(dá)系統(tǒng)
大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)是基因表達(dá)技術(shù)中發(fā)展早、應(yīng)用廣且經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的經(jīng)典表達(dá)系統(tǒng)。大腸桿菌具有遺傳背景清楚、細(xì)胞增殖快、表達(dá)量高、穩(wěn)定性好和抗污染能力強(qiáng)等特點(diǎn)。納米抗體的分子質(zhì)量小、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，能被單個(gè)基因編碼，利用基因工程能在大腸桿菌等原核微生物中大量表達(dá)。
耀海生物可以利用大腸桿菌在胞質(zhì)或者通過(guò)信號(hào)肽周質(zhì)空間表達(dá)納米抗體，成功表達(dá)的納米抗體種類超20種。
酵母表達(dá)系統(tǒng)（畢赤酵母）
酵母表達(dá)系統(tǒng)，是工業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用廣泛的系統(tǒng)，其遺傳背景清楚安全，兼具原核和真核表達(dá)系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)：增殖快、可在廉價(jià)培養(yǎng)基中進(jìn)行高密度發(fā)酵、能進(jìn)行復(fù)雜的翻譯后修飾、且分泌表達(dá)能力強(qiáng)大，有效降低下游純化成本。納米抗體的分子質(zhì)量小、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，能被單個(gè)基因編碼，利用基因工程能在酵母菌等微生物中大量表達(dá)。
耀海生物可提供納米抗體高表達(dá)菌株的篩選與發(fā)酵工藝開發(fā)服務(wù)，采用高密度發(fā)酵，利用畢赤酵母PAOX1誘導(dǎo)表達(dá)納米或PGAP組成型表達(dá)10余種不同納米抗體，表達(dá)量可達(dá)到10 g/L以上。
除此之外，依托公司成熟完善的微生物合成表達(dá)平臺(tái)、全面的產(chǎn)能保障及與國(guó)際接軌的質(zhì)量管理體系，耀海生物納米抗體CRDMO平臺(tái)已成功交付多個(gè)納米抗體項(xiàng)目，規(guī)?；a(chǎn)保障了終產(chǎn)品的高產(chǎn)量和高純度，可高質(zhì)量滿足臨床診斷或治療需求。
總結(jié)
隨著精準(zhǔn)醫(yī)療概念的推廣，RDC領(lǐng)域聚集了新入局者、新靶點(diǎn)、新核素，成為創(chuàng)新藥市場(chǎng)的亮點(diǎn)。納米抗體在核藥領(lǐng)域的應(yīng)用具備巨大潛力，有望開啟精準(zhǔn)醫(yī)療的新紀(jì)元。耀海生物憑借在納米抗體領(lǐng)域成熟的技術(shù)經(jīng)驗(yàn)沉淀與卓越服務(wù)能力，致力于將研發(fā)成果轉(zhuǎn)化為臨床解決方案，愿攜手全球合作伙伴共同推進(jìn)核藥賽道的持續(xù)繁榮，為患者帶來(lái)更精準(zhǔn)、安全、有效的治療方案。
